苯丙酮尿症——不食人间烟火的“鼠尿儿”

如果婴儿出生时没有任何异常，但在3个至6个月后出现比较频繁的呕吐、皮肤色浅和湿疹（奶癣）、头发细黄，并且尿液和汗液有一股像老鼠尿的臭味，基本可以确定为“鼠尿儿”，也就是苯丙酮尿症。

1.概述

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，简称PKU）是一种遗传性氨基酸代谢异常疾病，主要由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）的缺乏导致苯丙氨酸在体内累积，对大脑产生毒性，从而引发智力障碍等严重症状。PKU是常染色体隐性遗传病，通常父母双方都是携带者时，孩子有1/4的几率患病。

PKU的诊断主要通过新生儿筛查，通过测定血液中的苯丙氨酸浓度来初步筛查，确诊需进一步的检查。治疗方面，主要采用低苯丙氨酸饮食治疗，严格限制苯丙氨酸的摄入，以防止智力低下和其他症状的发生。治疗开始得越早，效果越好，通常需要持续到青春期以后，甚至终生。PKU患儿在新生儿期多无临床症状，出生3~4个月后逐渐出现典型症状，1岁时症状明显。出生数月后因黑色素合成不足，其毛发和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色，皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。随着年龄逐渐增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫痫发作、也可出现行为、性格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现、婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。

苯丙酮尿症无法完全治愈，但通过早期诊断和严格的饮食控制，患者可以正常生长和发育。如果治疗不及时，可能会有智力低下、反复癫痫发作、运动能力下降等后遗症。此外，苯丙酮尿症患者的饮食控制需要非常严格，所有天然蛋白质来源都含有过多的苯丙氨酸，因此患儿不能进食肉、牛奶和其他普通含蛋白质食物，必须食用特制的无苯丙氨酸加工食品和低蛋白的天然食物。医生可能会给予氨基酸酪氨酸补充剂和沙丙蝶呤药物，以增加对苯丙氨酸的耐受性。患有PKU的女性在准备怀孕前，需要重新开始低苯丙氨酸饮食治疗，并在怀孕前3个月将血苯丙氨酸浓度控制在120～360 μmol/L，直至分娩，以避免影响胎儿发育

在全球范围内，PKU的发病率存在一定的地域差异。在欧洲和东亚人群中，PKU的发病率相对较高，大约在1/15,000至1/10,000活产婴儿之间。特别地，在某些欧洲国家如意大利和爱尔兰，发病率可能更高，达到1/4500至1/2700，而在芬兰则较低，为1/100,000 。在中国，根据新生儿筛查数据显示，PKU的平均发病率为1/11800，南方省区发病率稍低，北方稍高，西北地区、尤其是甘肃省为高发地区。

2.发病机制

苯丙酮尿症的发病机制主要涉及氨基酸代谢过程中关键酶的缺陷，是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）的缺乏引起的，这种酶在正常情况下负责将必需氨基酸苯丙氨酸转化为酪氨酸。PAH 酶的活性需要四氢生物蝶呤（BH4）作为辅因子，以及分子氧和铁的参与。当 PAH 酶因基因突变而功能受损或缺失时，苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液中累积，可能对大脑产生毒性，影响神经系统的正常发育和功能。

苯丙氨酸是一种必需氨基酸，无法在人体中合成，必须通过食物摄入。在PKU患者中，由于 PAH 酶活性的缺乏，过量的苯丙氨酸无法被有效代谢，而是通过旁路代谢途径转化为苯丙酮酸等代谢产物，这些物质在体内积累，可能对神经系统造成损伤。苯丙氨酸的累积可能通过多种机制影响大脑，包括竞争性抑制大中性氨基酸的转运、影响神经递质的合成等。

PKU的严重程度和临床表现与特定的基因突变有关，不同患者的PAH酶活性缺乏程度不同，从而影响疾病的表型。临床表现包括智力发育迟缓、语言障碍、皮肤毛发颜色浅淡、湿疹、癫痫发作、行为异常等。

图片来源：妙佑医疗国际

预防和治疗PKU的关键在于早期诊断和干预。新生儿筛查可以早期发现PKU，及时开始治疗，以减少苯丙氨酸对神经系统的损害。治疗通常包括严格的低苯丙氨酸饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，并可能包括补充酪氨酸和使用沙丙蝶呤等药物。对于计划怀孕的PKU女性，必须严格控制病情，以避免对胎儿造成影响。

3.实验室和临床检查

血苯丙氨酸测定主要方法如下：

3.1血苯丙氨酸测定
（1）荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe浓度，正常血Phe浓度＜120 μmol/L（2 mg/dl），血Phe浓度＞120 μmol/L提示高苯丙氨酸血症。

（2）串联质谱法：检测干血滤纸片中Phe及Tyr浓度，并可自动计算Phe与Tyr比值（Phr/Tyr）。血Phe浓度＞ 120 μmol/L及Phr/Tyr＞2.0提示为高苯丙氨酸血症。

3.2尿蝶呤谱分析

是目前国内诊断四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤（neopterin，N）、生物蝶呤（biopterin，B）浓度，并计算生物蝶呤比例B%[B/(B+N)×100%]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见下表。
表1 不同病因导致的HPA生化特点

注：↑增高，↓降低，*尿中出现7-生物蝶呤

来源：https://www.zhihu.com/question/300261700/answer/2935724015

3.3红细胞DHPR活性测定

是二氢吡啶受体（DHPR）缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸片中红细胞DHPR活性。BH34负荷试验：为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。

3.4基因诊断

是HPA病因的确诊方法，建议常规进行PAH基因突变以及BH4相关基因检测，包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。

3.5头颅MRI检查

头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑蛋白质的异常，髓鞘发育不良和（或）脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

3.6脑电图检查

未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

4.诊断标准

新生儿筛查：采集出生72 h（哺乳6~8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。筛查原标本血Phe浓度＞120 μmol/L，或同时伴有Phe/Thr＞2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。蛋白质摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。

临床表现：头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后。新生儿筛查诊断的患儿可无临床表现。血Phe浓度＞360 μmol/L及Phe/Thr＞2.0，尿蝶呤谱正常，血DHPR活性正常。BH4负荷试验，多数经典PKU患者BH4负荷试验血Phe浓度下降不明显，部分患者BH4负荷试验血Phe可减低30%以上，为BH4反应型的PAH缺乏症。检测到PAH基因变异。若PAH基因只检测到一个，但符合上面1,2,3,4，项者可诊断。

鉴别诊断：早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血Phe浓度增高，进行鉴别诊断。排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。所有诊断HPA者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低Phe饮食治疗前）、DHPR活性测定，或联合BH4负荷试验来进行鉴别诊断。还应进行基因检测，包括苯丙氨酸羟化酶及四氢生物蝶呤代谢途径中的多种合成酶的编码基因。以便最终确诊是PKU患者还是BH4缺乏症患者。

5.疾病管理和治疗进展

虽然PKU无法治愈，但如果诊断得足够早，可以通过饮食或饮食和药物的结合来管理和控制Phe水平，保证大脑发育正常。对于12岁以下患者，血Phe浓度≥360 μmol/L，以及12岁以上血Phe浓度≥600 μmol/L的患者均需给予低Phe饮食治疗。轻度PKU患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度HPA可暂不治疗，但需定期检测血Phe浓度，如血Phe浓度持续2次≥360 μmol/L，应给予治疗。

低苯丙酸饮食治疗仍是目前PKU的主要治疗方法，患者需严格遵守终身饮食计划，食物中的Phe含量必须非常低。饮食需要限制或避免蛋白质含量高的食物，动物蛋白如肉类（牛肉、猪肉、羊肉等）、鱼、贝类、蛋和奶制品，植入蛋白如豆腐、豆类、花生和坚果。淀粉类食物，如土豆和玉米通常在受控量下是可以接受的，但必须监测从这些食物中摄入的Phe量。许多水果和蔬菜的Phe含量较低，可以大量食用。PKU患者PAH酶活性不同，导致对Phe耐受量的个体差异，需个体化治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。成人PKU患者饮食结构参考正常成人，应终生坚持低Phe饮食治疗。

目前，一些“特殊医学用途配方食品”用合成的无Phe的蛋白质取代PKU患者膳食中大部分天然蛋白质，主要包括营养补充剂或酶替代品。Glytactin是世界上第一个 PKU 蛋白质配方，由一种从乳清中提取的天然全蛋白质——糖巨肽（GMP）制成。GMP是在奶酪制作过程中产生的，它是一种不含苯丙氨酸的天然蛋白质，使其成为PKU患者饮食的理想选择。GMP富含多种氨基酸，其中包括属于大中性氨基酸（LNAA）的苏氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。研究表明，与模拟完整蛋白质的单一氨基酸相比，天然完整蛋白质（GMP）在体内的吸收速度较慢，蛋白质使用率也有所提高。Pegvaliase（Palynziq™）是2018年FDA批准的酶替代品，用于18周岁以上血清Phe水平>600 µmol/L的成人每日注射酶疗法，61%的患者在不限制饮食的情况下达到≤360 µmol/L的水平，其潜在副作用包括注射部位各种反应、关节痛以及过敏反应。

6.结语

目前，低苯丙氨酸饮食疗法是治疗苯丙酮尿症最主要的方法。由于天然蛋白质中均含4%-6%的苯丙氨酸，PKU患儿必须控制天然蛋白质的摄入，治疗中一方面要限制苯丙氨酸摄入以防止苯丙氨酸及其异常代谢产物的蓄积造成脑损伤，另一方面，苯丙氨酸是人体必需的氨基酸，是组成蛋白质的重要物质，如果缺少会引起营养不良，因此又要适量摄入，从而保证患儿的正常发育。由于各年龄阶段苯丙氨酸需要量及个体耐受量的不同，医生先要根据患儿年龄体重，计算患儿苯丙氨酸每日摄入量及热量，蛋白质需要量，然后选择特殊加工食品和天然食品的种类，再合理分配食用量，这样制定出的食谱还要随孩子成长不断的调整。为此，PKU患儿需定期采血监测，以保证疗效。所以，苯丙酮尿症又被称为“不食人间烟火的天使”。

参考资料：

1.关于公布第一批罕见病目录的通知．医政医管局

2.顾学范，王治国.  中国580万新生儿苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症的筛查．《中华预防医学杂志》，2004

3.https://www.zhihu.com/question/300261700/answer/2935724015